【醫線傳真】
科技日報訊 （記者江耘 通訊員周煒）9月30日，記者從浙江大學良渚實驗室獲悉，該實驗室研究團隊首次證實人類單個基因PLD4的缺陷可導致系統性紅斑狼瘡，並闡明其致病機制，爲系統性紅斑狼瘡的精準診療提供了重要理論依據。相關研究日前發表在國際期刊《自然》上。
系統性紅斑狼瘡的確切發病機制尚未完全明確，遺傳因素與免疫異常在其發生發展中起關鍵作用。
此次研究發現了能導致系統性紅斑狼瘡的單基因，爲深入理解系統性紅斑狼瘡發病的分子機制，開發靶向治療策略提供嶄新視角。目前，科學界已陸續鑑定出30餘種由單個基因突變導致的系統性紅斑狼瘡。
研究團隊通過全外顯子組測序，鑑定到5例系統性紅斑狼瘡腎炎患者存在PLD4基因缺陷。這一發現首次證實了人類PLD4基因缺陷與系統性紅斑狼瘡的關係。
PLD4基因在樹突狀細胞、B細胞和單核細胞中高表達，它們編碼一種“單鏈核酸外切酶”蛋白。這種蛋白就像一把剪刀，能夠切割降解出現在細胞溶酶體內的單鏈核酸。
研究發現PLD4基因缺陷患者的樹突狀細胞中，TLR7/TLR9信號通路及其下游Ⅰ型干擾素的免疫響應明顯增強，並伴隨多種炎症因子表達水平升高。
爲了揭示PLD4基因缺陷在系統性紅斑狼瘡中的致病機制及其主要效應免疫細胞羣，研究團隊構建了相同基因缺陷的小鼠模型。結果顯示，缺陷小鼠表現出典型的狼瘡樣表型。多組織炎症分析顯示，腎臟是缺陷小鼠受累最爲顯著的器官，與人類患者的臨牀腎臟表型高度一致。
研究團隊採用JAK抑制劑巴瑞替尼對缺陷小鼠進行干預，發現巴瑞替尼可顯著緩解缺陷小鼠的狼瘡樣表型。巴瑞替尼還在患者來源的炎症細胞中有效抑制了Ⅰ型干擾素通路的過度激活，爲治療PLD4基因缺陷所致系統性紅斑狼瘡提供了潛在策略。
