◎本報記者 雍 黎 通訊員 黃琪奧 王夢茹

隨着醫學技術的發展，以CAR-T療法爲代表的免疫治療受到越來越多學者的關注，也爲廣大癌症患者帶來了福音。

與CAR-T療法相比，同樣是通過引入嵌合抗原受體（CAR）使免疫細胞精準攻擊腫瘤細胞的CAR-M療法則屬於新興事物，不爲人所熟知。

近日，陸軍軍醫大學西南醫院時雨教授團隊在《癌症通訊》雜誌上發表題爲《利用嵌合抗原受體巨噬細胞對抗實體瘤》的綜述文章，系統闡釋了CAR-M療法的突破性機制，探討了這一新興療法在實體瘤治療領域的最新進展和臨牀轉化挑戰。

精準打擊的同時減少傷害

“CAR-M療法，全稱爲嵌合抗原受體巨噬細胞療法，是一種新興的癌症免疫治療手段。”時雨介紹，簡單來說，它的核心思路是從患者體內提取出巨噬細胞——一種天然能“喫掉”有害物質和腫瘤細胞的免疫細胞，再在實驗室內給它們安裝上“精準導航裝置”嵌合抗原受體，然後將這些嵌合抗原受體巨噬細胞回輸到患者體內，讓它們識別並攻擊腫瘤細胞。

嵌合抗原受體巨噬細胞還會扮演“情報員”的角色，將處理後的腫瘤抗原信息“呈遞”給T細胞（一種免疫細胞），並釋放一些促進免疫反應的細胞因子，有效改善腫瘤微環境，從而爲更多免疫細胞精準打擊腫瘤細胞創造有利條件。

時雨告訴記者，除了能改善腫瘤微環境外，CAR-M療法還具備以下優勢。“首先，由於嵌合抗原受體巨噬細胞能感應到腫瘤細胞發出的‘信號’，因此其能更準確地找到腫瘤細胞，對其進行精準打擊。其次，嵌合抗原受體巨噬細胞引發嚴重細胞因子釋放綜合徵（即一種過度激烈的免疫反應）的風險相對較低，副作用較小，安全性更高，能在精準打擊腫瘤細胞的同時，減少對人體的傷害。”時雨說。

“CAR-M與CAR-T療法雖在原理上相似，但它們攻擊腫瘤的方式卻各有千秋。”時雨說，CAR-T療法主要通過細胞毒作用精準“毒”死腫瘤細胞，而CAR-M療法則是通過浸潤實體瘤組織，來“喫”掉腫瘤細胞。

深入研究彌補技術缺陷

記者瞭解到，雖然CAR-M療法具備諸多優勢，但臨牀及臨牀前研究也表明，該療法在臨牀中應用，除面臨嵌合抗原受體巨噬細胞獲取、培養及規模化製備困難、成本較高等問題外，還受到嵌合抗原受體巨噬細胞在腫瘤組織中的存活時間尚未明確、被“同化”風險是否存在尚不明確等因素制約。

“目前，針對CAR-M療法存在的侷限，國內外研究團隊在嵌合抗原受體結構設計、細胞來源拓展及基因編輯增強細胞功能等方面進行深入研究，已取得一系列重要進展。”時雨說，這些進展也收錄在此次發表的綜述文章中。

比如，有研究團隊就通過讓嵌合抗原受體整合兩種功能信號域，使嵌合抗原受體巨噬細胞在識別腫瘤後，不僅能更有效地吞噬腫瘤細胞，還能大量釋放IL-12、IFN-γ等促炎細胞因子，喚醒和激活體內的其他免疫細胞，共同攻擊腫瘤，從而大幅提升抗腫瘤效果。

“一些研究者也找到了新的嵌合抗原受體巨噬細胞來源。”時雨介紹，中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）等國內外研究團隊成功利用人多能幹細胞在體外大規模培養和製備嵌合抗原受體巨噬細胞。這種方法解決了原代巨噬細胞有限、難以擴增和基因編輯效率低的難題。

此外，時雨介紹，部分研究人員還在探索直接利用患者體內的巨噬細胞作爲嵌合抗原受體巨噬細胞的來源。“山東大學附屬齊魯醫院等的科研團隊通過設計精準的靶向性納米載體，將基因直接遞送到體內的這些巨噬細胞中，就能在原地將其改造爲嵌合抗原受體巨噬細胞，省去了繁瑣的體外細胞製備過程。”他說，同時，爲了進一步提升嵌合抗原受體巨噬細胞的“戰鬥力”，科學家們還運用基因編輯技術對嵌合抗原受體巨噬細胞本身進行優化，從而增強其抗腫瘤能力。

通過這些改進，CAR-M療法的部分侷限性得到了有效彌補。“今年年初公佈的全球首個CAR-M療法臨牀試驗結果顯示，在14例接受嵌合抗原受體巨噬細胞治療的患者中，都沒有出現嚴重細胞因子釋放綜合徵，4名患者在治療後病情穩定，且外周血和腫瘤微環境中的T細胞數量都有一定增加，這表明CAR-M療法確實有助於激活和重塑抗腫瘤免疫反應，爲癌症患者帶來新希望。”陸軍軍醫大學西南醫院病理科平軼芳教授說。

臨牀轉化需多療法協同

隨着CAR-M療法臨牀試驗結果的出爐，該療法的臨牀轉化也提上了日程。那麼，如何將CAR-M療法更好地應用於臨牀呢？

研究團隊在相關探索中發現，與現有成熟治療手段的協同配合，是破解這一問題的關鍵方向之一。“我們在文章中就明確指出，化療、放療或靶向藥可破壞腫瘤細胞，使其釋放更多信號，這反而能增強嵌合抗原受體巨噬細胞的吞噬能力、抗原呈遞能力及激活免疫的能力。”時雨說，在未來，CAR-M療法依然離不開化療與放療的支持。此外，有研究結果顯示，嵌合抗原受體巨噬細胞與免疫檢查點抑制劑等免疫療法聯合使用，能更有效地激發機體抗腫瘤免疫反應，進一步增強療效。因此，如何在臨牀中更好地將現有的幾種療法進行有機結合，是研究人員下一步要努力的方向。

時雨強調，嵌合抗原受體巨噬細胞在非腫瘤疾病治療中也展現出廣闊前景。“巨噬細胞是天然免疫的核心成員，不僅能抗腫瘤，也涉及多種非腫瘤疾病（如感染、纖維化、神經退行性疾病和炎症性疾病）的發生發展過程。相比腫瘤，這些非腫瘤疾病的靶點通常更穩定、病竈負擔較輕，且免疫抑制性微環境較弱，因此CAR-M療法面臨的挑戰可能更小。研究表明，CAR-M療法在這些非腫瘤領域的應用已取得積極效果。”他說。

“儘管CAR-M療法在腫瘤學領域展現出巨大潛力，且在臨牀轉化方面也有了長足進展，但距其真正用於臨牀，依然有很長的路要走。”時雨說，下一步，團隊將從深入解析嵌合抗原受體巨噬細胞與其他免疫細胞的相互作用網絡，構建更有效的免疫刺激微環境，探索建立基於液體活檢的生物標誌物體系，實時評估療效及優化給藥方案等方面着手，積極進行研究，讓CAR-M療法能更快用於臨牀，造福廣大患者。