◎洪恆飛 周 煒 本報記者 江 耘

嗜肺軍團菌是導致人類軍團病的致病菌。它會感染肺巨噬細胞，在宿主細胞內形成獨特的膜泡結構，進而生存和繁殖。

日前，浙江大學生命科學研究院教授朱永羣課題組、生命科學學院研究員周豔課題組和北京大學研究員劉小云課題組，聯合在嗜肺軍團菌體內發現了一種全新的細菌“毒素”——效應蛋白LnaB。研究人員發現，效應蛋白LnaB一方面能主動清理宿主細胞內的有害分子，幫助宿主細胞維持正常生理過程；另一方面可抑制宿主細胞對細菌的免疫防禦反應，避免嗜肺軍團菌被宿主細胞攻擊。

“細菌用同一種效應蛋白來承擔兩個不同的角色和功能，這很少見。”朱永羣說，這種“綿裏藏針”的策略讓細菌贏得了和宿主細胞短暫共存的時間，有利於它的生存和繁殖。相關研究論文刊登在國際學術期刊《自然》上。

蛋白質翻譯後修飾通常是指細胞內蛋白質的側鏈上被添加或改變了一個小小的化學基團的過程。人類至今已經發現數百種蛋白質翻譯後修飾的方式，比如泛素化、乙酰化、甲基化等。朱永羣介紹，如果說蛋白質是細胞內執行具體功能的機器，那麼這些“機器”能發揮功能，往往與它們擁有的蛋白質翻譯後修飾的種類密切相關。

2016年以來，全球多個實驗室發現，嗜肺軍團菌能通過非典型泛素化過程促進嗜肺軍團菌膜泡的成熟。“這個過程中有一個副產物——磷酸核糖化泛素分子。”朱永羣說，他們在2017年發現這個副產物對人體細胞具有毒性，按理說會使宿主細胞快速死亡。

課題組猜測，嗜肺軍團菌中可能存在特殊的效應蛋白，能夠消除這個具有毒性的泛素分子，或者對泛素分子進行其他類型修飾，有利於該菌與宿主細胞短期共存。通過一系列體外和體內篩選實驗，課題組最終將目光鎖定在效應蛋白LnaB上。

“效應蛋白LnaB能幫宿主細胞‘解毒’，這是通過一種非常特殊的修飾過程實現的。”朱永羣解釋，這一蛋白其實是一種獨特的腺苷酸化酶。它會對具有細胞毒性的磷酸核糖化泛素分子的磷酰基進行腺苷酸化修飾，從而生成ADP-核糖基化泛素分子，然後再由效應蛋白MavL水解成爲無毒、天然的泛素分子。

“我們發現的這類靶向磷酰基的腺苷酸化修飾，打破了腺苷酸化只發生在蛋白質氨基酸殘基上的認知。”朱永羣說。

LnaB如何能抑制細胞的免疫反應，破壞宿主細胞的免疫力？

朱永羣說，在感染過程中，LnaB對宿主細胞內至關重要的Src家族激酶進行蛋白質修飾，會產生一個全新的二磷酸腺苷酸化修飾。激酶是一類具有重要生物學功能的信號轉導分子。被LnaB作用後的Src家族激酶喪失了活性，不能開啓下游磷酸化信號轉導，從而抑制了宿主細胞的免疫信號通路。

周豔說，LnaB是迄今爲止唯一被鑑定出來，可以直接修飾Src家族激酶活化環上磷酸化酪氨酸殘基的細菌毒力因子。通過同源搜索，研究人員鑑定出162個LnaB同源蛋白。它們廣泛分佈於20多個不同菌屬中，說明這種特殊的腺苷酸化修飾可能是病原菌中一種普遍的致病機制。

朱永羣認爲，Src家族激酶在腫瘤、心血管病、自身免疫性疾病等多種人類疾病中發揮重要作用，因此，針對LnaB的獨特活性進行開發，可助力相關疾病治療。同時，進一步研究LnaB家族效應蛋白的功能，可爲病原菌效應蛋白研究開闢新方向。