◎本報記者 陳 曦

129款

據全球通用流感疫苗開發基金會統計，截至2022年12月20日，全球已經有129款通用流感疫苗在臨牀前研究階段，28款進入臨牀階段，其中有5款進入臨牀Ⅲ期試驗。

冬季是流感高發期，我們每年都需要打不同的流感疫苗，以應對當年的流感流行毒株，而研發通用流感疫苗一直是科學家們努力的方向。

日前，美國科學家開發出一種基於信使核糖核酸（mRNA）技術的實驗性通用流感疫苗。在動物試驗中，這款疫苗可誘導小鼠和雪貂對所有20種已知的甲型和乙型流感病毒毒株產生抗體反應。相關研究成果刊發於《科學》雜誌。

近日，科技日報記者就通用流感疫苗的有關問題採訪了南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室助理研究員張楠博士以及南開大學生命科學學院的郭宇教授。

一支疫苗預防多種流感病毒

“流感是流行性感冒的簡稱，是由甲、乙、丙三型流感病毒分別引起的一種急性呼吸道疾病。流感病毒最大的特點之一就是能夠通過病毒毒株之間的重組，形成所謂的‘抗原漂移’現象，因此，每一年的流感病毒毒株均可能與上一年不同。”郭宇介紹，流感病毒容易發生變異、傳染性強、人羣普遍易感，因此發病率高，在全世界曾引起多次暴發性流行，是全球關注的重要公共衛生問題。

統計數據顯示，流感每年在全球可導致重症病例300萬—500萬例，死亡病例29萬—65萬例。我國衛健委的年度傳染病數據顯示，在2011—2020年這十年間，中國流感患病人數爲760萬人，死亡人數爲666人，總體死亡率是十萬分之八點八。

目前普通流感疫苗主要有三種類型，分別是全病毒滅活疫苗、裂解疫苗、亞單位疫苗。其中根據包含流感病毒毒株的個數不同，普通的流感疫苗還可以分爲三價和四價。“只有三價和四價流感疫苗遠遠不夠，目前已知的有20多種甲型和乙型流感病毒亞型。”張楠說。

如果能研製出通用流感疫苗，那麼就可以不用每年都花費大量人力物力去基因重組和馴化新的流行毒株，而接種者也可以實現接種一次，預防多種變異流感病毒毒株。

“相比於普通流感疫苗，通用流感疫苗最突出的優點是能夠預防多種流感病毒的感染，不需要每年預測當年的流行流感病毒毒株。”張楠介紹，另外通用流感疫苗免疫效力相對於普通流感疫苗效力增強，且能持續較長的保護效力；在製備工藝方面，普通流感疫苗利用雞胚進行製備，生產時間長且可能存在傳代過程發生突變，而通用流感疫苗可採用重組蛋白、病毒載體、病毒樣顆粒、mRNA等新型製備方式，可縮短疫苗製備時間。

以多種研究策略設計通用流感疫苗

張楠認爲，研究通用流感疫苗的難點在於抗原靶點的選擇，以及對疫苗效力的評估。

據全球通用流感疫苗開發基金會統計，截至2022年12月20日，全球已經有129款通用流感疫苗在臨牀前研究階段，28款進入臨牀階段，其中有5款進入臨牀Ⅲ期試驗。這些在研的通用流感疫苗主要有基於血凝素蛋白HA、神經氨酸酶NA和M2中高度保守表位設計的流感疫苗，以及基於病毒內部蛋白（NP、PA、PB1、PB2和M1）誘導的T細胞免疫反應設計的流感疫苗。

目前HA已成爲開發通用流感疫苗的主要靶點之一。“HA是流感病毒包膜上的三聚體糖蛋白。HA從結構上可分爲頭部和莖部兩部分。通常莖部較頭部更爲保守，它對病毒附着和進入細胞至關重要，是疫苗誘導的保護性免疫的主要靶點。”張楠說，HA頭部上也存在交叉反應表位，可以提供對異亞型（不同HA和NA亞型內的其他流感病毒毒株）的保護作用。目前已有幾種基於HA的通用疫苗研發策略。

NA是流感病毒的另一種表面糖蛋白，它對促進病毒從宿主細胞中釋放起重要作用。“NA一直是抗病毒藥物開發的重要靶點，然而在疫苗研發中常被忽略。最近，NA被認爲是通用流感疫苗潛在目標靶點。”張楠說。研究表明，對NA的免疫反應能夠限制病毒傳播，降低疾病的嚴重程度。“雖然NA也能發生抗原變異，但變異頻率比HA觀察到的要慢得多。鑑於NA的相對保守性與廣泛的交叉反應性，科研人員已經開發了幾種針對NA的潛在疫苗。”張楠表示，隨着對NA和NA特異性抗體定量檢測方法的建立，人們越來越認識到NA作爲通用疫苗靶點的巨大潛力。

M2是流感病毒的一種膜蛋白，對HA的成熟和病毒RNA的釋放至關重要。M2胞外結構域（M2e）是M2蛋白暴露在病毒表面的部分，M2e特異性抗體已在動物研究中顯示出保護作用。張楠介紹，單獨的M2e疫苗有效性仍然有限，但有研究發現，通過將M2e疫苗與其他疫苗（如LAIV和HA VLP）相結合，可增強疫苗保護效力。

除上述三個靶點外，基於病毒內部蛋白誘導T細胞免疫反應，也是設計通用流感疫苗的有效途徑。“長期以來，人們已經認識到一種流感病毒感染能夠在一定程度上提供對另一種流感病毒亞型感染的保護性免疫，這稱之爲‘異亞型免疫’。”郭宇介紹。之前已經證明了病毒特異性T淋巴細胞有助於異亞型免疫。與流感病毒的表面蛋白相比，內部蛋白表現出更高的保守性，並且經常被病毒特異性T淋巴細胞靶向識別。可見能夠誘導產生流感病毒特異性T淋巴細胞的疫苗可以提供廣泛的保護性免疫，因此這也是提高流感疫苗效力和開發通用疫苗的有效途徑。

對其他疾病的疫苗研發有借鑑意義

目前，中國科學院、中國疾病預防控制中心、復旦大學、重慶醫科大學、廈門大學、西南交通大學、河南省農業科學院、華中農業大學、吉林大學等科學研究機構，選擇不同的研究方法對通用流感疫苗進行臨牀前研究。

國外已經研製出多種針對流感病毒不同靶點的候選通用疫苗，且在動物模型中以及臨牀階段均顯示出良好的安全性和免疫原性。

美國國家過敏和傳染病研究所在一次關於“開發流感通用疫苗的途徑”研討會中，確定了流感通用疫苗的合理目標：在所有人羣中對第1組和第2組甲型流感病毒引起的症狀性疾病具有大於等於75%的保護作用，並且持續12個月。“因爲所有主要的大流行都源於甲型流感病毒毒株，它會導致嚴重的季節性發病率和死亡率。”張楠說，“但是乙型流感也可引起嚴重的季節性疾病，所以理想狀態下的通用流感疫苗應該是可以對大多數季節性、漂移性和大流行性毒株（包括甲型和乙型流感病毒毒株）有效，並能維持較長時間。”

“雖然通用流感疫苗在科研上取得了不少突破，但是何時能夠上市仍不能確定。”張楠表示，因爲疫苗研發之後還需要嚴格的臨牀試驗和全方位的評估，這些都需要時間，但是隨着國內外研究團隊研究的不斷深入和研究團隊之間的信息共享，相信通用流感疫苗未來可期。

此外，對通用流感疫苗的研究和開發，對其他同樣由多種亞型毒株引發的疾病的疫苗研發有重要參考意義，例如現在流行的新冠病毒，毒株變異速度也很快，若能研發出通用流感疫苗，將對新冠通用疫苗的研發有很強的指導意義。