雞尾酒療法是多種藥物協同治療的形象化稱呼，其治療策略就是把很多種不同作用機制的藥物，作爲一個組合來對患者進行治療。就像雞尾酒一樣，由幾種藥物混合調配而成。

雞尾酒療法目前已被廣泛應用於治療艾滋病，日前又一杯意義非凡的“雞尾酒”被“調”出來——美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了一種三抗體“雞尾酒”，用於治療成人和兒童的埃博拉病毒感染，該產品還被批准用於埃博拉病毒檢測呈陽性的母親所生的新生兒。

埃博拉病毒病是一種罕見且致命的疾病，通常在撒哈拉以南非洲地區暴發疫情。這種病的早期症狀包括髮熱、疼痛、嚴重頭痛、腹痛、虛弱、腹瀉和嘔吐，然後發展爲大出血、出血或淤青。目前埃博拉病毒病的平均致死率約爲50%。在不經藥物干預的情況下，存活率更是低至10%。可以說，這款全球首個埃博拉病毒治療方法，爲治癒這種疾病帶來了希望。

多種藥物協同制服狡猾病毒

“雞尾酒療法是一種用了很多年的治療方式，原指‘高效抗逆轉錄病毒治療’，最早於1996年由美籍華裔科學家何大一提出，通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯合使用來治療艾滋病。”全國青聯委員、南開大學副教授郭宇介紹，雞尾酒療法是多種藥物協同治療的形象化稱呼，其治療策略就是把很多種不同作用機制的藥物，作爲一個組合來對患者進行治療。就像雞尾酒一樣，由幾種藥物混合調配而成。

之所以出現這種策略，是因爲細菌、病毒太狡猾、善變了。“病毒作爲傳染性病原體，其變異速度非常快。當病毒被一種藥物‘攻擊’後，它們會在進化選擇壓力下，快速選擇出具有耐藥性的毒株，這也是爲什麼在長期用藥後，病毒可能會產生耐藥性。”郭宇介紹，病毒在產生子代病毒的過程中，親代基因的轉錄複製過程會出現一定程度的突變，從而可能對某種藥物產生耐藥性，如果某種病毒對A藥物出現耐藥的概率是1/10-5，對另一種B藥物出現耐藥的概率是1/10-4，那麼兩種藥物一起服用，產生耐藥的概率是兩者相乘，其結果是耐藥概率大幅度下降。

以艾滋病爲例，艾滋病的治療之所以困難，一個重要的原因就在於艾滋病病毒並非一成不變，在傳播和繁殖的過程中它常常發生一些結構和功能的變化，使得原先可能很有效的藥，變得不管用了，病毒因而可以繼續在體內大量繁殖。

通過對艾滋病病毒研究發現，艾滋病病毒屬於逆轉錄病毒，病毒表面有gp120和gp41兩個表面蛋白，在病毒感染正常細胞的過程中，是通過兩個表面蛋白把病毒介導進入人體細胞。隨後通過逆轉錄酶將病毒的核糖核酸（RNA）轉錄爲脫氧核糖核酸（DNA），完成遺傳物質向細胞的傳遞。“通過病毒複製的過程，可以看出，抑制病毒在人體複製的蛋白酶和逆轉錄酶是抗艾滋病病毒治療的兩個關鍵環節。”郭宇說。

但單一用藥會導致大量的病毒一邊被清除一邊又產生，而且新病毒在複製過程中會產生很多可以逃避藥物治療的變異株。“針對艾滋病病毒感染人體的這兩個關鍵的不同環節，設計出的治療艾滋病的‘雞尾酒’就是由兩個逆轉錄酶抑制劑，加上一個蛋白酶抑制劑或者一個整合酶的抑制劑組成。”郭宇說，通過聯合用藥，大大提高了治療效果，由於雞尾酒療法的應用，現在艾滋病已經從幾十年前的不治之症，變成了一個可以通過長期服藥來控制的慢性疾病。

“雞尾酒”也不可亂“調”

此次FDA批准的再生元製藥公司研製的三抗體“雞尾酒”主要針對埃博拉病毒。此前這個公司還研製了針對新冠病毒的“雞尾酒”。

“埃博拉病毒和新冠病毒表面都長有刺突蛋白等表面糖蛋白，它負責幫助病毒識別細胞表面的受體，與細胞表面受體融合後，幫助病毒進入宿主細胞內部。”郭宇介紹，病毒表面的刺突蛋白就像鑰匙一樣，人體表面細胞的受體就像是鎖眼，用鑰匙打開細胞上的鎖，病毒才能進入細胞內部。當外來細菌或病毒侵入人體時，免疫細胞會產生一種叫抗體的蛋白質進行反擊。抗體可以像橡皮泥一樣結合在鑰匙的各個位置，鑰匙就無法插入鎖眼了，也就無法感染正常人體細胞了。

此次三抗體“雞尾酒”所選擇的三種抗體雖然具有相似的結構，但它們可以與埃博拉病毒糖蛋白上位置不同的、不重疊的抗原結合。它們可通過招募其他免疫細胞以感染細胞爲目標來中和病毒，使病毒無法產生危害。

郭宇解釋說，“雞尾酒”可不能亂“調”，這三種抗體的組合應該是非競爭關係，否則就是單一效果。就像三塊橡皮泥分別粘在鑰匙的A點、B點、C點，那麼就形成“三保險”阻止鑰匙開鎖。但如果三塊橡皮泥都去競爭一個點，那麼實際上就只有一個點發揮了阻止鑰匙開鎖的作用。

“我們使用雞尾酒療法就是要發揮1+1>2的作用，如果不同抗體都結合在同一位點，那就失去了這種效果。”郭宇說。

能應用這種療法的疾病寥寥無幾

“相對於DNA病毒而言，由於RNA不太穩定，同時RNA病毒基因轉錄複製的機器保真性也較低， 因此RNA病毒變異更快，適應環境的能力也更強，因此使用雞尾酒療法治療RNA的病毒，效果和必要性都會更高一些。可以通過組合的方式，極大地降低病毒產生耐藥突變的概率。”郭宇進一步解釋，因爲耐藥突變是天然存在的，一個病毒會產生千千萬萬個子代病毒。在這個過程中，子代和親代在某些基因上會有非常微小的區別，就像生孩子一樣，每個孩子都不會和父母完全一樣，但整體的性質是比較一致的。某個子代病毒的基因序列就決定了它對某種藥物具有了耐藥性。當使用特定藥物的時候，就會把其他病毒都殺死，只有耐藥性的子代病毒會繼續複製，可以產生更多的子代病毒，對藥物就有了更好的耐藥性。

“目前已經應用雞尾酒治療的幾種病毒基本都屬於RNA病毒，比如新冠病毒是正鏈RNA病毒，埃博拉病毒屬於負鏈RNA病毒，艾滋病病毒稍微有些複雜，屬於以DNA爲中間體的RNA病毒，但總體來講還是和RNA病毒比較相似。”郭宇介紹。

“與單一藥物治療一樣，雞尾酒療法也需要關注聯合用藥的副作用。”郭宇認爲，單一用藥會有的副作用，雞尾酒療法也可能會有。幾種藥物一起使用，會不會出現副作用疊加的問題，是製藥企業在臨牀試驗階段密切關注的，並且會及時進行解決。

雖說雞尾酒療法優點很多，但是目前能應用這種療法的疾病寥寥無幾。對此郭宇解釋說：“要想‘調’出一杯好的‘雞尾酒’，就必須研製出很多種‘酒’。比如目前治療艾滋病的小分子藥物就有二三十種，需要從其中選擇不同作用機制的藥物進行組合，否則就會產生相似的耐藥性。研究新藥的成本非常高，想找到多個適合彼此配對組成‘雞尾酒’的不同作用機制藥物，成本就更高了，因此目前應用雞尾酒療法的疾病並不多。”